T細胞是人體免疫系統中對抗癌細胞的關鍵“殺手”，具有強大的特異性殺傷能力。抗體偶聯藥物（ADC）通過單克隆抗體將細胞毒素精準遞送至腫瘤細胞，從而實現對腫瘤的靶向殺傷。然而，若能用活化的T細胞替代化學毒素，或將大幅提升腫瘤清除的速度與效率。雙特異性抗體（BsAbs）為此提供了創新性的解決方案。

雙特異性抗體（BsAbs）由于在設計和結構上的顯著差異，可以根據其是否含有Fc段大致分為兩類：IgG樣雙特異性抗體、非IgG樣雙特異性抗體片段。根據具體作用機制的不同，BsAbs可進一步細分為三類：橋接型（bridging-type）、抗原交聯型（antigen-cross-linked type）和輔因子模擬型（cofactor-mimic type）雙特異性抗體。

T cell engager

其中，橋接型雙特異性抗體（Bridging-type BsAbs）通常能夠結合腫瘤細胞上的抗原和效應細胞（如T細胞和自然殺傷細胞）上的抗原，從而激活效應細胞，使其識別并清除腫瘤細胞。此類機制的典型代表是T細胞銜接器（T cell engager, TCE），一端結合腫瘤細胞表面抗原（如CD19、CD20、BCMA等），另一端結合T細胞表面分子（如CD3），在無需MHC識別的情況下，它巧妙地“借用”T細胞自身的強大殺傷力，繞過傳統免疫激活路徑，實現了類似“生物導彈”的精準、快速抗癌效果，為腫瘤免疫治療提供了極具前景的新策略。

目前，針對腫瘤的基因工程T細胞療法主要包括CAR-T、TCR-T和TCE等技術。CAR-T通過基因改造T細胞，使其表達能特異性識別腫瘤表面抗原的嵌合抗原受體（CAR），無需MHC參與，已在血液瘤治療中取得顯著成效。TCR-T則通過修飾T細胞以表達高親和力T細胞受體（TCR），識別由MHC呈遞的腫瘤抗原肽段，可靶向胞內抗原，在實體瘤中具有應用潛力，但受限于HLA類型和MHC表達。相比之下，TCE作為一種“即用型”療法，無需細胞采集與體外改造，可通過靜脈直接給藥，具備制備快捷、成本低、可重復使用的優勢。同時，TCE不依賴MHC呈遞，避免了HLA限制性，兼具良好的臨床靈活性與可及性，更適合標準化治療和快速干預。

TCE療法研究進展

TCE療法則是目前最具前景的治療策略之一。早在2009年，卡妥索單抗獲歐洲聯盟批準，用于治療EpCAM陽性癌性腹水患者，但由于其靜脈給藥耐受性差，易引發細胞因子釋放綜合征（CRS），導致T細胞非特異性活化，該藥最終于FDA撤銷。并致使TCE技術陷入了一段沉寂期，后期隨著靶向CD19/ CD3的TCE Blinatumomab獲批B細胞前體急性淋巴細胞白血病（ALL），再次證明了該技術的臨床潛力，推動了TCE治療從血液惡性腫瘤擴展到實體腫瘤的研究浪潮。

FDA批準的TCE類藥物主要用于治療多種血液系統腫瘤，包括多發性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤，以及小細胞肺癌和黑色素瘤等實體瘤。近年來陸續獲批的新一代TCE包括：glofitamab（CD20 × CD3）、mosunetuzumab（CD20 × CD3）、teclistamab（BCMA × CD3）和talquetamab（GPRC5D × CD3），顯示出TCE在血液系統惡性腫瘤乃至實體瘤治療中日益廣泛的應用前景。

TCE療法的靶點開發

目前，TCE療法的靶點高度集中于CD19、BCMA、CD20等經典抗原。這些靶點在腫瘤和自身免疫疾病領域已有成熟驗證。

新興靶點: 在實體瘤治療中，高表達且特異性的腫瘤相關抗原（TAA）如EGFR、CLDN18.2和DLL3成為新的研究熱點。例如，澤璟制藥的ZG006是全球首個針對DLL3表達腫瘤的三特異性抗體（CD3×DLL3×DLL3），ZG006的抗DLL3端與腫瘤細胞表面不同DLL3表位相結合，抗CD3端結合T細胞。ZG006銜接腫瘤細胞和T細胞，將T細胞拉近腫瘤細胞，從而利用T細胞特異性殺傷腫瘤細胞。臨床前研究結果顯示，ZG006在小鼠腫瘤模型上具有顯著的腫瘤抑制作用，可以導致顯著比例的小鼠腫瘤完全消退，說明ZG006具有強效的腫瘤殺傷作用。

國際上，安進的BiTE平臺、羅氏的2:1結構雙抗技術等企業引領前沿，多款產品已進入臨床后期或獲批上市，覆蓋血液瘤與實體瘤。國內企業如信達、康方、百利藥業、岸邁生物、和鉑醫藥等也積極布局，依托自主雙抗平臺開發出多靶點、多功能的TCE分子，部分產品已進入臨床階段，甚至實現全球首創突破，例如和鉑醫藥的DLL3/CD3雙抗獲FDA加速批準。總體來看，TCE正從血液腫瘤向實體瘤拓展，結合共刺激信號、Fc優化、條件激活等新技術不斷提升療效與安全性，成為腫瘤免疫治療的重要方向。目前國內外布局T cell engager的企業：

TCE的研發難點

TCE的開發需要在靶點設計、分子工程、安全性控制、遞送策略和聯合治療等方面進行系統性優化。

實體瘤穿透與微環境抑制

相較于血液瘤，實體瘤存在致密的基質屏障、血管異常和免疫抑制性微環境（如Treg、MDSC、PD-L1高表達），限制TCE分子滲透并削弱T細胞功能。即使TCE成功結合靶細胞，也可能因“耗竭”而無法持續發揮殺傷作用。

靶點選擇與特異性難題

TCE通過同時結合腫瘤相關抗原（TAA）和T細胞表面CD3分子，實現T細胞對腫瘤細胞的定向殺傷。然而，理想的腫瘤特異性抗原較少，多數靶點在正常組織中也有低水平表達，容易導致“脫靶毒性”（on-target off-tumor toxicity），引發嚴重不良反應，如細胞因子釋放綜合征（CRS）或神經毒性。

藥代動力學短、半衰期有限

尤其是基于BiTE結構的小分子雙抗（如Blinatumomab），缺乏Fc段，易被腎臟快速清除，需持續靜脈輸注給藥，影響患者依從性。雖可通過Fc融合延長半衰期，但可能增加非特異性免疫激活風險。

構建結構復雜，生產難度高

多特異性抗體（如三抗、四抗）或非對稱結構雙抗（如2:1格式）設計復雜，表達產量低，純化困難，對生產工藝要求極高，質量控制挑戰大，導致研發成本高昂。

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