抗體藥物偶聯(Antibody drug conjugate, ADC)是業界新興的一種大分子藥物形式，有“魔法子彈”之稱，可以達到進一步提高抗體療效的目的。目前ADC被廣泛應用于腫瘤適應癥當中，其他適應癥的ADC藥物也在開發過程中。
ADC藥物不但能特異性識別腫瘤細胞的表面抗原，而且可利用自身攜帶的高效小分子藥物毒素殺滅腫瘤靶細胞。相比于小分子藥物，ADC藥物對抗原陽性的腫瘤細胞具有高度特異性，因此可降低因藥物脫靶效應對正常組織的毒性，并且具有更長的半衰期。
百英生物的ADC偶聯平臺，結合已有的抗體表達和工程化平臺優勢，可以為客戶完成從抗體表達、抗體偶聯、到質量鑒定的完整服務過程，滿足客戶臨床前對于ADC偶聯藥物的篩選、測試和評價需求。
我們的抗體生產服務還包括:
| 交付標準 |
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實驗目的：抗體IgG-小分子藥偶聯（半胱氨酸偶聯），高通量篩選DAR4\DAR8的抗體偶聯物。
實驗結果：在對通過高通量篩選獲得的抗體進行表達時，觀察到所有抗體均未出現聚集現象，DAR值均一。
DAR4高通量偶聯
DAR8高通量偶聯
實驗結果：借助質譜分析，對獲得的DAR4的抗體檢測，通過豐度值分析，確定了小分子隨機偶聯大致位置。
| 抗體鏈 | 修飾 | 豐度 | 平均DAR值 |
|---|---|---|---|
| Heavy Chain | 0*Drug | x.xxE+06 | 4.15 |
| 1*Drug | x.xxE+07 | ||
| 2*Drug | x.xxE+07 | ||
| 3*Drug | x.xxE+06 | ||
| Light?Chain?1 | 0*Drug | x.xxE+06 | |
| 1*Drug | x.xxE+06 | ||
| Light?Chain?2 | 0*Drug | x.xxE+06 | |
| 1*Drug | x.xxE+06 |
實驗目的：利用非天然氨基酸偶聯篩選DAR2\DAR4的抗體偶聯物。
| UAA插入類型 | 抗體 | 藥物小分子名稱 | 要求 |
|---|---|---|---|
| pAMF-單 | mAb | DBCO-PEG4-Val-Cit-PAB-MMAF | DAR2 |
| pAMF-雙 | mAb | DBCO-PEG4-Val-Cit-PAB-MMAF | DAR4 |
實驗結果：利用非天然氨基酸偶聯，獲得的DAR2抗體重鏈成功引入一個疊氮的非天然氨基酸，并在非天然氨基酸上成功鏈接藥物小分子。獲得的DAR4抗體，重鏈成功引入兩個疊氮的非天然氨基酸，并在非天然氨基酸上成功鏈接藥物小分子。
| 抗體鏈 | 修飾 | 實測分子量(Da) | 豐度 | 相對比例(%) | 平均DAR值 |
|---|---|---|---|---|---|
| Heavy Chain | 0*Drug | 49548.02 | 0 | 0 | 2 |
| 1*Drug | 51219.66 | 9.03E+07 | 100 | ||
| Light Chain | 0*Drug | 23438.07 | 5.65E+08 | 100 | |
| Heavy Chain | 0*Drug | 49577.02 | 0 | 0 | 3.74 |
| 1*Drug | 51219.27 | 1.13E+07 | 13.06% | ||
| 2*Drug | 52946.83 | 7.52E+07 | 86.96% | ||
| Light Chain | 0*Drug | 23438.23 | 7.61E+08 | 100 |
抗體偶聯藥物(Antibody-Drug Conjugates,ADC)，由靶向腫瘤特異性抗原或者靶向腫瘤相關抗原的單克隆抗體(Antibody)，與不同數目的小分子細胞毒素(Payload)通過連接子(Linker)偶聯而成。兼具單抗藥物的高靶向性以及細胞毒性藥物在腫瘤組織中高活性的雙重優點，是近年來腫瘤靶向治療領域發展最快的藥物類別之一。
目前主流的方法是基于半胱氨酸偶聯，通過加還原劑，在特定溫度下將抗體鏈間二硫鍵還原開以得到游離巰基，再加入帶linker的payload，linker上的馬來酰亞胺通過邁克爾加成和巰基反應，就可以將藥物小分子偶聯到抗體上。
（1）ADC結合靶標抗原：ADC在血液循環中找到并結合其細胞靶標，非特異性結合可導致脫靶毒性。
（2）胞吞內化：ADC中的mAb組分與主要在內體中表達的FcRn結合，然后結合的ADC被再次循環回到細胞表面?并暴露于生理pH下，使得其從FcRn上釋放到細胞外環境，從而延長了體內半衰期。
（3）溶菌酶裂解：對于具有可裂解linker的ADC，裂解機制（例如水解，蛋白酶的酶促裂解或二硫鍵的還原性裂解）發生在早期或晚期內體中，而沒有發展為溶酶體運輸；對于具有不可裂解linker的ADC，溶酶體上的質子泵產生酸不穩定環境，該環境促進ADC降解和蛋白酶水解切割（例如組織蛋白酶B和纖溶酶）。
（4）載荷釋放：ADC進行分解代謝并釋放出毒性有效載荷，然后將其從溶酶體腔運輸到細胞質。
（5）靶細胞凋亡：細胞毒性藥物通過插入DNA或抑制微管聚合引起細胞凋亡或其他方式的細胞死亡。當靶細胞死亡時，毒性有效載荷還可能殺死通過擴散吸收了藥物的鄰近腫瘤細胞和周圍基質組織（取決于載荷的疏水性）。ADC?介導的效應子功能還包括激活補體系統，并通過各種機制（例如CDC，ADCC或ADCP）觸發免疫效應細胞向腫瘤部位的浸潤。
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